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Chemie-Nobelpreis 2015: Wie die Zelle unser Erbgut schützt

"Du solltest dieses DNA-Zeug lernen" soll Paul Modrichs Vater zu ihm gesagt haben. Er hörte auf ihn und gewann nun zusammen mit den Erbgut-Forschern Tomas Lindahl und Aziz Sancar den Nobelpreis. Sie haben entdeckt, wie sich unser Erbgut selbst erhält.

Von Veronika Simon und Mirja Hammer

Das Modell einer Doppelhelix

Für ihre Erkenntnisse über selbstreparierende Mechanismen unserer DNA erhielten drei Erbgutforscher den Chemie Nobelpreis.

Erbgutschäden können "sehr ernsthafte Folgen haben", sagte Nobel-Juror Claes Gustafsson in Stockholm, als er die Gewinner des diesjährigen Chemie Nobelpreises bekannt gab. Tomas Lindahl, Paul Modrich und Aziz Sancar hätten "auf molekularer Ebene entschlüsselt, wie Zellen beschädigte DNA reparieren und die genetischen Informationen erhalten können", hieß es in der Begründung. Was haben die drei Erbgut-Forscher entdeckt? Kurz gesagt: dass sich unser Erbgut von selbst reparieren kann. 

Unser Erbgut legt alles fest, was im Körper passiert. Es ist in jeder unserer Zellen gespeichert als Doppelhelix-Strang aus Desoxyribonukleinsäuren (DNS oder englisch DNA). Würde man diese Helix auseinanderziehen, wäre sie etwa zwei Meter lang. Kurz nach der Verschmelzung von Samen und Eizelle beginnt sich die DNA zu teilen, die Chromosomenzahl verdoppelt sich. Aneinandergereiht ergibt die DNA aus allen Zellen eines menschlichen Körpers so eine Länge, die etwa 250 Mal von der Erde zur Sonne und zurück reicht. Viel Material also und das ist auch noch ständig im Umbau: Unsere DNA wird ständig kopiert und teilt sich ein Leben lang.

Dieser Prozess ist aber fehleranfällig: Die Tochterzellen, die dabei entstehen, können absterben oder Fehlfunktionen aufweisen. Durch solche Erbgutschäden kann etwa Krebs entstehen. Darüber hinaus wird unsere DNA durch Umwelteinflüsse wie UV-Strahlung, freie Radikale und krebserregende Stoffe beschädigt. Doch wenn das Erbgut so anfällig für Schädigungen und Fehler ist, warum funktioniert es trotzdem ein Leben lang? 

Lindahl: Entdeckte den Reparaturwerkkasten der Zellen

 Der schwedische Forscher Tomas Lindahl war überzeugt: DNA-Zellen müssen ein Reparatursystem haben. Andernfalls könnte das Leben auf der Erde nicht auf diese Weise existieren. Seine Annahme war der Ausgangspunkt für viele Forscher, sich mit dem Reparatursystem der Zellen zu beschäftigen - darunter auch die beiden anderen Nobelpreisträger Modrich und Sancar. Anfang der 70er fand er tatsächlich Reperaturenzyme, mit denen die Zellen ihr Erbgut reparieren. 

Zunächst muss Tomas Lindahl aber ziemlich frustriert gewesen sein, als er Ende der 60er Jahre an der Princeton Universität im US-Staat New Jersey an RNA-Molekülen forschte, die zumeist einsträngigen Verwandten der DNA. Sie zerfielen unter Hitze sehr rasch, waren also völlig instabil. Konnte dann die doppelsträngige DNA dann wirklich so viel robuster sein? Die Wissenschaft nahm nämlich bis zu dieser Zeit noch an, dass die DNA ein Leben lang stabil bleibt und Mutationen eher die Ausnahme sind. Lindahl begann zu ahnen, dass dies nicht der Fall ist. Vielmehr musste es wohl molekulare Mechanismen geben, die die DNA intakt halten. 

Einige Jahre später in Stockholm bestätigte sich sein Verdacht: Er konnte zeigen, dass die DNA keineswegs über Jahrzehnte unverändert blieb. Im Gegenteil, Lindahl schätzte, dass jeden Tag Tausende von kleinen Mutationen stattfinden. Zum Beispiel kann es leicht passieren, dass Cytosin - neben Adenin, Thymin und Guanin eine der vier Basen, die in der DNA verbaut sind - einen Baustein verliert. Dadurch verwandelt es sich in eine andere Base, Uracil, die nicht in der DNA vorkommt. Nun kann sich diese Base nicht mehr paaren, sie kann nicht mehr korrekt abgelesen und kopiert werden. Die Information der DNA geht verloren. Je nach betroffenem Gen kann das schwerwiegende Folgen haben, etwa die Funktion der Zelle einschränken oder sogar zu ihrem Tod führen. 

Diese Erkenntnis stellte die Forscher vor die nächste große Frage: Wenn tatsächlich täglich solche DNA-Veränderungen mit gravierenden Folgen stattfinden, wie könnten dann komplexe Lebewesen wie der Mensch möglich sein? Es musste also einen Mechanismus geben, der diesen Verfall aufhält. Jahre später konnte Lindahl schließlich diesen Prozess aufdecken, er nannte ihn die "Basen Exzision Reparatur". Der Fehler in der DNA wird hierbei von einem Enzym namens Glycosylase erkannt und die falsche Base ausgeschnitten. Weiter Enzyme kommen dazu und sorgen wieder für Ordnung, sie reparieren den DNA-Strang und setzen die richtige Base ein. Die Zelle ist für eventuelle Schäden also gut gerüstet: Sie besitzt ihren eigenen Reparaturwerkkasten. 

Sancar: Fand raus, wie Zellen mit UV-Strahlung fertig werden 

Dass Gifte, aber auch Strahlungen wie das UV-Licht der Sonne unseren Zellen und auch der darin enthaltenen DNA Probleme bereiten, ist schon länger bekannt. Unklar war jedoch lange, wie sie damit umgehen. Aziz Sancar, der aus der Türkei stammt und in den USA forscht, konnte dies zeigen. Strahlungen können in Zellen dazu führen, dass sich Teile der DNA falsch verbinden, zwei nebeneinanderliegende Basen geradezu aneinander kleben. Diese Erbgutinformationen sind dann nicht mehr zugänglich. Dies kann zu Fehlern in der Zelle führen. Sancar konnte nachweisen, welche Enzyme solche Stellen erkennen und wie sie mit der DNA interagieren: Mit einem Sicherheitsabstand rechts und links werden die zusammenklebenden Teile der DNA entfernt und die entstandene Lücke wieder aufgefüllt. Menschen, denen dieser Reparaturmechanismus fehlt, dürfen nie direkt mit Sonnenlicht in Berührung kommen - es würde bei ihnen Hautkrebs auslösen. 

Modrich: Wie gelingt die fehlerfreie Teilung der Zellen?

 Doch nicht nur äußere Bedingungen führen zu Veränderungen in der DNA - auch die Zelle selbst macht Fehler, wenn sie sich teilt. Jedes Mal muss der komplette Inhalt der Zelle auf die beiden neu entstehenden Zellen gleichmäßig aufgeteilt werden. Die vier DNA-Basen - Adenin, Thymin, Cytosin und Guanin - liegen auf zwei Strängen in einer Doppelhelix vor, die sie wie folgt miteinander verbinden: Adenin bindet sich immer an Thymin, Cytosin an Guanin. Bei der Zellteilung bekommt jede Zelle einen dieser Stränge, die dann wieder neu zu einem Doppelstrang aufgebaut werden müssen. Dabei können sich auch mal die falschen Basen verbinden, was von der Zelle erkannt und korrigiert werden muss. Paul Modrich konnte Enzyme nachweisen, die diese falschen Paare entdecken und wieder richtig zuordnen.

Wichtiger Beitrag zur Entwicklung von Krebstherapien

 "Das Leben, wie wir es heute kennen, ist vollständig abhängig von DNA-Reparaturmechanismen", sagte die Chefin der Nobel-Jury, Sara Snogerup Linse. Die Entdeckung der Preisträger habe grundlegendes Wissen über das Funktionieren lebender Zellen geliefert. Dieses sei auch von praktischem Nutzen und etwa eine wichtige Grundlage für die Entwicklung von Krebstherapien.

 

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