O'Hara wurde 1954 in Kanada geboren. Beim legendären Comedy-Theater Second City in ihrer Heimatstadt Toronto lernte sie ihren Kollegen Eugene Levy kennen, mit dem sie während ihrer ganzen Karriere zusammenarbeitete, unter anderem bei der Erfolgsserie "Schitt's Creek". Ihren Durchbruch beim Film hatte sie 1980 in "Double Negative", in dem auch Levy und der Schauspieler John Candy mitspielten.
1988 spielte sie Winona Ryders Stiefmutter in der Horrorkomödie "Beetlejuice" von US-Kultregisseur Tim Burton. Weltweit bekannt wurde sie aber vor allem als Mutter von Macaulay Culkin in "Kevin – Allein zu Haus" von 1990.
"Mama, ich dachte, wir haben Zeit", erklärte Culkin am Freitag im Onlinedienst Instagram und veröffentlichte dazu ein Bild von beiden aus "Kevin - Allein zu Haus".
Ausgezeichnet wurde O'Hara unter anderem mit dem US-Fernsehpreis Emmy.
