2011 lernte Barrymore Will Kopelman kennen, ein Jahr später verlobten sich die beiden und heirateten im selben Jahr. Es folgten zwei gemeinsame Töchter, Frankie und Olive. Doch die Ehe sollte nicht lange halten. 2016 folgte die Scheidung – ein einschneidendes Erlebnis, das Barrymore auch heute noch belastet. Die Scheidung habe sie "zerstört", so Barrymore in ihrer Talkshow
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