Asthma bronchiale: Wenn kein Atemzug selbstverständlich ist

Beim allergischen Asthma reagieren die Atemwege mit heftiger Abwehr auf eigentlich ungefährliche Stoffe. Ein ausgeglichenes Immunsystem würde diese Allergene, meist Blütenpollen, Tierhaare oder Hausstaubmilben, einfach ignorieren. Die Körperabwehr des Asthmatikers aber bekämpft den vermeintlichen Feind mit aller Kraft: Die Atemmuskulatur verkrampft, die Schleimhaut der Bronchien schwillt, zäher Schleim belegt die Atemwege. Im schlimmsten Fall ist das Atmen kaum noch möglich.

Heute lässt sich Asthma so gut behandeln, dass es die meisten Betroffenen nur wenig einschränkt. Bei rechtzeitiger und richtiger Therapie hat die Erkrankung so gut wie keinen Einfluss mehr auf die durchschnittliche Lebenserwartung. "Wenn die Patienten nicht zu spät kommen, können sie ein fast normales Leben führen", sagt Professor Karl-Christian Bergmann, Leiter der allergologisch-pneumologischen Ambulanz am Allergie-Centrum der Berliner Charité. Dennoch gibt es immer wieder auch Todesfälle: Nach Angaben des Bundesamtes für Statistik starben 2008 in Deutschland rund 1500 Menschen an Asthma. "Viele von ihnen hätten mit der richtigen Aufklärung und Therapie gerettet werden können", sagt Bergmann.

Nicht jedes Asthma ist eine Allergie

Neben dem allergischen Asthma kommt das nicht-allergische (intrinsische) Asthma ebenfalls sehr häufig vor. Bei jedem zweiten bis dritten erwachsenen Asthmatiker lassen sich keine Hinweise mehr auf eine Allergie finden. Meist lösen Atemwegsinfekte die intrinsischen Asthmabeschwerden aus. Aber auch andere Reize wie Stress, Zigarettenrauch und kalte, trockene Luft können die Symptome verursachen.

Eine weitere Variante ist das Berufsasthma: Manche werden plötzlich allergisch auf Stoffe der Arbeitsumgebung, die eigentlich ungefährlich sind, zum Beispiel Mehl. Bei anderen reagiert die Lunge asthmatisch auf aggressive Substanzen, mit denen sie bei der Arbeit umgehen, etwa Chemikalien in Farben, Lösungsmitteln und Plastik sowie Metallsalze.

Für alle Formen von Asthma gilt: Um ein möglichst beschwerdefreies Leben führen zu können, müssen Betroffene ihre Erkrankung genau kennen: Was löst die Symptome aus? Wie wirken die Medikamente? Verändern sich die Symptome mit der Zeit? Was ist im Notfall zu tun? Und wie kann man sich das Leben mit Asthma leichter machen? Mit diesem Wissen, ein paar Verhaltenstipps und den richtigen Medikamenten behalten die meisten Asthmatiker ihre Erkrankung gut unter Kontrolle.

Symptome

Meist beginnt ein Asthmaanfall mit Husten und dem Gefühl, nicht richtig atmen zu können. Schnell kommt es zu Luftnot.

Besonders typisch für Asthma bronchiale ist, dass die Beschwerden nicht immer gleich stark sind. Sie schwanken zwischen morgens und abends, von Tag zu Tag, und bleiben nicht selten über Wochen oder Monate einfach aus. Wer aber regelmäßig eines oder mehrere der folgenden Symptome beobachtet, sollte sich an einen Arzt wenden:

• Pfeifende, rasselnde Atmung
• Husten, überwiegend trocken
• Engegefühl in der Brust
• Kurzatmigkeit oder sogar Luftnot
• Die Beschwerden treten oft nachts, bei körperlicher oder psychischer Belastung auf
• Besondere Empfindlichkeit gegenüber Zigarettenrauch, Hitze, Kälte, Staub, Benzin, Dämpfen, Sprays

Asthmatikern fällt vor allem das Ausatmen schwer. Die verkrampfte Muskulatur lässt die verbrauchte Luft nur schwer passieren. Und je weniger alte Luft beim Ausatmen ausströmt, desto weniger frische findet beim Einatmen Platz. Gesunde können dieses Gefühl nachvollziehen, wenn sie ein paar Züge lang durch einen Strohhalm atmen (am besten dabei die Nase zuhalten). Nach kurzer Zeit entsteht der Drang, wieder tief durchzuatmen - Atemnot, wie sie für einen Asthmaanfall typisch ist.

Bei vielen Asthmatikern, deren Beschwerden durch Allergien ausgelöst werden, läuft der Asthmaschub in zwei Phasen ab. Unmittelbar nach dem Kontakt mit dem Allergen setzt die Frühreaktion ein: Dabei verkrampft die Muskulatur der Bronchien, es folgen Enge in der Brust, Kurzatmigkeit und Luftnot. Etwa vier bis sechs Stunden später tritt die Spätreaktion ein. Die Atemwege reagieren mit einer Entzündung, die Bronchien verschleimen und der Atem ist flach, brummt oder pfeift. Der Schleim lässt sich nur schwer abhusten.

Asthma bei Kindern häufig übersehen

Bei Kindern wird Asthma bronchiale oft lange nicht erkannt. Das liegt zum einen daran, dass sie schwerer zu untersuchen sind und es entsprechend wenige klinische Daten gibt. Kleine Kinder können zudem andere Krankheiten mit ähnlichen Symptomen haben oder Symptome falsch interpretieren. Eltern sollten zum Arzt gehen, wenn ihr Kind häufig an Bronchitis erkrankt und danach über eine längere Zeit auffällig atmet.

Unterschiedliche Kontrollstufen

Früher wurden Asthmatiker in eine von vier Krankheitsstufen eingeordnet, je nach Schwere und Häufigkeit der Symptome: von leichtem über mittelschweres bis hin zu schwerem, anhaltendem Asthma. In der aktuellen "Global Initiative for Asthma" (Gina) wird seit einigen Jahren eine neue Einteilung empfohlen. Sie orientiert sich vielmehr daran, wie gut bestimmte Asthmasymptome klinisch unter Kontrolle gebracht wurden. Dafür wurden bestimmte Kriterien festgelegt, zum Beispiel, ob und wie oft der Patient tagsüber und nachts Symptome hat, ob er in seinen Aktivitäten eingeschränkt ist und wie oft er eine Notfallbehandlung braucht. Für diese Kriterien sind jeweils Grenzen definiert, und je nachdem, wie viele Kriterien erfüllt sind, spricht man von "kontrolliertem", "teilweise kontrolliertem" oder "nicht kontrolliertem" Asthma. Diese Einteilung berücksichtigt, dass der Schweregrad einer Erkrankung auch davon abhängt, wie gut ein Patient auf eine Behandlung anspricht - und nicht nur, wie schwer die Symptome sind.

Schnelles Eingreifen verhindert schwere Anfälle

Wird Asthma richtig behandelt, können Betroffene Anfälle meist schnell mit Notfallmedikamenten abschwächen oder verhindern. Dennoch kann es zu schweren Asthmaanfällen kommen. Wenn der sich auch mit Notfallmedikamenten nicht in den Griff bekommen lässt oder sich sogar verschlechtert, droht der Status Asthmaticus: ein stundenlanger, schwerster Anfall, der sogar die Herzfunktion stören und das Leben gefährden kann.

Anzeichen für einen schweren Asthmaanfall sind:

• Schwere Atemnot, das Sprechen ist fast unmöglich
• Schnelle, oberflächliche Atmung mit mehr als 35 Atemzügen pro Minute
• Kein Atemgeräusch, verkrampfte Bronchien
• Die Schulter- und Halsmuskulatur versucht, die Atmung zu unterstützen
• Bewusstseinsstörungen
• Sauerstoffmangel: blaue Nagelbetten, blaue Lippen

Diagnose

Je eher Asthma erkannt wird, desto besser kann es behandelt werden. Leider vergehen durchschnittlich etwa fünf Jahre, bis die Erkrankung tatsächlich richtig therapiert wird. Gerade, wenn Asthma mit Luftnot bei körperlicher Anstrengung beginnt, gehen viele Betroffene lange von einer schlechten Kondition aus. Es ist deshalb sehr wichtig, auch leichte Symptome ernst zu nehmen und medizinisch abklären zu lassen.

Der Arzt wird in einem Gespräch zunächst genau nach den Beschwerden und der Vorgeschichte fragen: Wann, wie oft und wie lange treten sie auf? Wie genau fühlen sie sich an? Verändern sich die Symptome mit Ortswechseln, mit der Tages- oder Jahreszeit? Danach geht er auf Ursachenforschung: Welche Krankheiten kommen in der Familie vor? Welche Allergien sind bekannt? Welche Faktoren lösen die Beschwerden aus (Kälte, Nebel, Anstrengung, Rauch…)? Gibt es Nahrungsmittel oder Medikamente, welche die Beschwerden auslösen könnten? Eine Checkliste hilft Ihnen, sich auf das Arztgespräch vorzubereiten.

Weitere Untersuchungen der Atemwege

Nach den Vorgesprächen und einer allgemeinen körperlichen Untersuchung werden bei Verdacht auf eine Einschränkung der Lungenfunktion dann weitere Tests gemacht:

• Peak Flow (Exspiratorischer Spitzenfluss, Peak Expiratory Flow Rate, PEF): Peak Flow bedeutet "stärkste Strömung". Beim Messen des Peak Flow geht es also darum herauszufinden, wie stark der Patient ausatmen kann. Dazu pustet er mit aller Kraft in ein kleines Gerät. Dieses "Peak-Flow-Meter" misst die Atemstromstärke. Das aussagekräftigste Ergebnis der Peak-Flow-Messung ist die 24-Stunden-Variabilität: die Veränderungen des Peak-Flows innerhalb eines Tages. Dieser Wert gilt für die Diagnose als ähnlich zuverlässig wie die Ergebnisse der Spirometrie. Wichtiger als für die erste Diagnose ist der Peak Flow jedoch für die Langzeitkontrolle von Asthma. Denn an den Schwankungen des Peak Flows lässt sich die Wirksamkeit der Therapie genau überprüfen.
• Spirometrie: Hausärzte und Lungenärzte bieten die Spirometrie an. Dazu pustet der Patient in ein Gerät, das Messwerte liefert, die bei der Diagnose von Asthma sehr zuverlässig sind.
• Großer Lungenfunktionstest (Body- oder Ganzkörper-Plethysmographie): Diese Untersuchung liefert genauere Messwerte, wenn die vorherigen Tests kein klares Ergebnis erbracht haben. Während der "großen Lungenfunktion" sitzt der Patient in einer Glaskabine, die einer Telefonzelle ähnelt, und pustet in ein Messgerät. Mit dieser Untersuchung lässt sich auch das so genannte Residualvolumen feststellen - jene Menge Luft, die nach dem Ausatmen in der Lunge zurück bleibt. Sie ist ein Wert, der wichtig ist, um den Langzeitverlauf des Asthmas beurteilen zu können.
• Bei unklarem Befund können außerdem Untersuchungen wie Röntgen oder Computertomographie (CT), eine Lungenspiegelung, Bluttests oder Untersuchungen des Bronchialschleims helfen, eine eindeutige Diagnose zu stellen und andere Krankheiten auszuschließen.

Allgemeine Allergietests

Patienten mit allergischem Asthma sollten alle Stoffe, die bei ihnen Abwehrreaktionen hervorrufen, kennen und sie weitgehend meiden. Diese Allergene kann der Arzt mit Hilfe verschiedener Allergietests bestimmen. Dabei überprüft er vor allem jene Stoffe, die er nach dem Vorgespräch in Verdacht hat.

• Pricktest: Bei diesem Hauttest am Unterarm oder auf dem Rücken sticht (englisch: to prick) der Arzt mit eine kleinen Lanzette den verdächtigen Stoff in die Haut. Nach zehn bis zwanzig Minuten bilden sich rote Stellen oder Quaddeln, sofern der Patient tatsächlich allergisch reagiert. Liefert der Pricktest kein eindeutiges Ergebnis, kann zusätzlich das Blut auf Antikörper getestet werden.
• Bluttest: Das Blut wird im Labor auf Antikörper (Immunglobuline, IgE) getestet, die das Immunsystem womöglich gegen bestimmte Allergene gebildet hat. Dazu wird entweder der Spiegel des IgE im Blut insgesamt (Gesamt-IgE) gestestet oder nach ganz speziellen Antikörpern gesucht (spezifisches IgE). Das Gesamt-IgE kann jedoch nur einen bestehenden Allergieverdacht unterstützen. Das spezifische IgE ist insgesamt aussagekräftiger.
• Provokationstest: In manchen Fällen, zum Beispiel bei Berufsasthma, steht ein spezifischer Stoff in Verdacht, die Überreaktion der Bronchien auszulösen. Bei anderen Patienten steht auch nach den vorangegangenen Allergietests noch nicht fest, ob die festgestellte Allergie tatsächlich auch verantwortlich für die asthmatischen Beschwerden ist. Bei einem Provokationstest atmet der Patient dann eine kleine Menge der Substanzen ein, um ihre Wirkung gezielt zu testen. Diese Tests können gefährlich sein, deshalb muss ein Arzt sie betreuen, und es muss eine Notfallbereitschaft geben, um schwere allergische Reaktionen sofort behandeln zu können.

Keine voreiligen Schlüsse!

Ein allergisches Asthma kann mit anderen Krankheiten verwechselt werden, etwa mit einer Chronisch obstruktiven Bronchitis (COPD) oder einem Lungenemphysem.

Die COPD ist eine ständige Entzündung der Bronchien, welche die Atemwege verengt und vor allem das Ausatmen erschwert. Sie kann mit einem Lungenemphysem einhergehen. Die häufigste Ursache für die Erkrankung ist das Rauchen. COPD wird oft für Asthma gehalten, weil sich die Symptome sehr ähneln: Atemnot, Husten, pfeifende Atemgeräusche (Giemen) oder Brummen in der Lunge und Schwierigkeiten beim Ausatmen.

Das Lungenemphysem ist eine strukturelle Veränderung der Lunge. Dabei werden die Lungenbläschen teilweise zerstört, es kommt zu einem Spannungsverlust in der Lunge, so dass die Bronchien beim Ausatmen teilweise oder ganz zusammengedrückt werden. Wie bei Asthma kommt es auch bei einem Lungenemphysem zu plötzlicher Atemnot, vor allem bei Anstrengung.

Therapie

Viele Patienten leiden an unnötigen Beschwerden, da sie nicht optimal behandelt werden oder den Empfehlungen des Arztes nicht folgen. Nur wenn sie aktiv mit dem behandelnden Mediziner zusammenarbeiten, lassen sich die Auswirkungen der Krankheit oft so beherrschen, dass die Lebensqualität nicht allzu sehr darunter leidet. Heilbar ist Asthma bislang jedoch nicht. Asthmatiker müssen sich darauf einstellen, dass die Krankheit sie ein Leben lang begleiten wird. Mit der richtigen Therapie ist es aber möglich, die Krankheit effektiv einzudämmen und ein weitgehend normales Leben zu führen. Bei der Behandlung steht deshalb im Vordergrund,

• die Häufigkeit der Beschwerden, den Verbrauch der Medikamente und die Gefahr von Nebenwirkungen zu reduzieren,
• Notfallbehandlungen und eine schubweise Verschlechterung zu verhindern und
• eine uneingeschränkte Leistungsfähigkeit zu ermöglichen.

Ein besonderes Ziel bei der Behandlung von asthmakranken Kindern ist außerdem, dass sie sich trotz ihrer Erkrankung körperlich und psychisch normal entwickeln.

Experte in Sachen Asthma werden

Die wichtigste Voraussetzung für das Leben mit Asthma ist, dass der Patient seine Krankheit genau kennt. Das nötige Wissen vermitteln Asthmaschulungen, die von Krankenhäusern, Lungenfachärzten, Reha-Kliniken und Selbsthilfegruppen angeboten werden. Dort lernen Asthmatiker,

• ihre Lungenfunktionswerte (Peak-Flow) richtig zu messen und zu protokollieren,
• die Dosis ihrer Medikamente unter ärztlicher Kontrolle an die Schwere ihrer Symptome anzupassen,
• welche Faktoren Asthmabeschwerden verstärken oder auslösen können und wie man sie vermeidet,
• welche Therapiemethoden helfen,
• wie die Lunge und das Atmen überhaupt funktionieren,
• welche Frühwarnzeichen auf einen drohenden Anfall hinweisen
• und was im Notfall zu tun ist.

Medikamente und Immuntherapie

Die medikamentöse Asthmatherapie setzt auf zwei Ebenen an. Zum einen soll sie die ständige Entzündungsbereitschaft der Lunge hemmen. Dies ist die Aufgabe der so genannten Controller, zu denen auch Kortison gehört. In der Dauertherapie werden aber auch langsam, aber dafür lange wirkende Medikamente zur Erweiterung der Bronchien eingesetzt. Zum anderen müssen Medikamente zur Verfügung stehen, die bei einem Asthmaanfall die Bronchien erweitern und die den Patienten wieder freier atmen lassen. Hierfür sorgen kurz wirksame bronchienerweiternde Medikamente, so genannte Reliever.

Bei allergischem Asthma kann die spezifische Immuntherapie oft helfen. Dabei werden dem Patienten regelmäßig kleine Mengen des Allergie auslösenden Stoffes gespritzt, um den Körper allmählich daran zu gewöhnen. Vor allem junge Asthmatiker mit Heuschnupfen brauchen nach der Therapie weniger und seltener Medikamente. Die Wirksamkeit und Ungefährlichkeit der spezifischen Immuntherapie ist aber nur für die Krankheitsstufen I und II gesichert. Älteren Patienten mit schwereren Asthma-Beschwerden nutzt die Immuntherapie kaum - im Gegenteil: Ihr Immunsystem kann sogar gefährlich überreagieren.

Atemgymnastik und Atemtechniken

In Patientenschulungen und Lungensportgruppen erlernen Asthmatiker Übungen, mit denen sie ihre Atemmuskulatur stärken können. Noch wichtiger sind die Atemtechniken, die bei einem Asthmaanfall helfen, die Atmung zu kontrollieren, den Luftfluss zu verbessern und Panik zu vermeiden. Dazu gehören:

• Kutschersitz: Beugen Sie den Oberkörper vor, stützen sie die Unterarme auf den Oberschenkeln oder auf einer Tischplatte auf.
• Torwarthaltung: Beugen Sie sich im Stehen leicht vor und stützen Sie die Hände auf den Knien oder Oberschenkeln ab. Die Beine stehen dabei hüftbreit.
• Lippenbremse: Lassen sie die Lippen beim Ausatmen durch den Mund locker aufeinander liegen. Dabei entsteht ein leichter Druck in der Mundhöhle, der sich auch in die unteren Atemwege fortsetzt und verhindern soll, dass bereits verengte Bronchien in sich zusammen fallen.

Tipps

Es gibt eine Reihe von Verhaltenstipps und Techniken, die dabei helfen können, Asthma zu kontrollieren und einzudämmen. Herauszufinden, welche dieser Strategien Ihnen tatsächlich helfen, braucht oft etwas Geduld.

Wenige Erkenntnisse über guten Schutz

Selbst wenn viele Menschen die genetische Veranlagung zu Asthma in sich tragen: Nur bei einem Teil von ihnen bricht es tatsächlich aus. Bislang weiß man wenig über die auslösenden Faktoren und darüber, welche Einflüsse schützen können.

Besonders gefährdet sind Kinder aus so genannten atopischen Familien, also Familien, in denen Asthma, Heuschnupfen oder Neurodermitis vorkommen. Sicher ist, dass diese Kinder seltener erkranken, wenn sie gestillt werden. Auch Allergiemedikamente (Antihistaminika wie Ketotifen oder Cetirizin) haben bei Kindern aus Atopiker-Familien eine schützende Wirkung. Hat ein Kind mit erblicher Vorbelastung bereits Heuschnupfen, kann die spezifische Immuntherapie den Ausbruch von Asthma oft verhindern.

Zwar gibt es viele Hinweise, dass vor allem die moderne, hygienische Lebensweise das Immunsystem überempfindlich werden lässt und so zu Allergien führen kann. Es gibt aber bislang noch keine Lösungsansätze, wie man diesem Dilemma begegnen könnte. Auch schützt es nach bisherigen Erkenntnissen nicht vor Allergien und Asthma, sämtliche potenziell allergieauslösenden Stoffe zu meiden.

Expertenrat

Die stern.de-Allergie-Experten beantworten Ihre Fragen:

Welche Ursachen und Risikofaktoren gibt es für Asthma?

Was genau das Immunsystem veranlasst, so überempfindlich zu reagieren, ist noch unklar. Sicher ist, dass die Veranlagung zu Asthma, Neurodermitis und Heuschnupfen - den so genannten Atopien - vererbt wird. Ist ein Elternteil Atopiker, erkranken deren Kinder in 20 bis 40 Prozent der Fälle. Sind beide Eltern betroffen, liegt das das Risiko zu erkranken bei 60 bis 80 Prozent.

Weil die Zahl der Asthmatiker weltweit zunimmt, könnten außerdem Umwelteinflüsse dazu beitragen, dass die Krankheit entsteht. Zusätzliche Risikofaktoren für Asthma sind rauchende Eltern, frühes Abstillen und übertriebene Hygiene.

Was kann ich bei einem schweren Asthmaanfall tun?

• Nehmen Sie eine Körperhaltung ein, die mehr Platz zum Atmen schafft (zum Beispiel Kutschersitz oder Torwarthaltung).
• Wenden Sie eine der erlernten Atemtechniken an (zum Beispiel: Lippenbremse).
• Nehmen Sie die Medikamente ein, die Sie für Notfälle bereithalten. Welche Mittel das sind, bestimmt ein Notfallplan, den Sie mit dem Arzt erarbeiten. Sie sollten diesen Plan unbedingt verinnerlichen oder auch ständig griffbereit haben.
• Bleiben Sie so ruhig wie möglich, Panik verstärkt die Atemnot.
• Wenn Sie trotz der Notfallmaßnahmen die Kontrolle nicht wiedererlangen, brauchen Sie einen Notarzt.

Was muss ich in der Schwangerschaft und Stillzeit beachten?

Grundsätzlich gilt: Ein Asthmaanfall ist für das ungeborene Kind immer gefährlicher als die Medikamente im Blut der Mutter. Da die meisten Mittel inhaliert werden, gelangen die Wirkstoffe ohnehin nur in winziger, ungefährlicher Menge in den Blutkreislauf.

Die kurz wirksamen Beta-2-Agonisten und Theophyllin können in zu großen Mengen jedoch auch beim Kind Herzrasen auslösen. Deshalb sollten Sie gleich zu Beginn einer Schwangerschaft die weitere Asthmatherapie mit Ihrem Arzt besprechen. Eine bereits begonnene spezifischen Immuntherapie können Frauen mit allergischem Asthma auch dann fortsetzen, wenn sie schwanger werden. Neu beginnen sollten sie damit während der Schwangerschaft jedoch nicht.

Die Einnahme von Asthmamedikamenten sollte Sie nicht davon abhalten zu stillen. Denn das Risiko, an Asthma zu erkranken, ist bei Kindern von bereits erkrankten Müttern verdreifacht - und Stillen kann diese Gefahr deutlich verringern.

Forschung

Eine Veranlagung ist nicht allein für die Entstehung von allergischem Asthma verantwortlich. Zwar konnten bereits einige Gene identifiziert werden, die womöglich die Anlagen für atopische Erkrankungen wie eben Asthma, aber auch Neurodermitis oder Heuschnupfen tragen. Jedoch scheinen sie nicht alleinverantwortlich für eine Erkrankung zu sein. Offenbar muss noch eine Erbanlage für die ständige Entzündungsbereitschaft der Bronchien hinzukommen.

Europäische Studie soll Ursachen klären

Bislang gab es nur Theorien darüber, weshalb immer mehr Bürger der Industrienationen an Allergien und Asthma erkranken. Ein groß angelegte europäische Studie mit dem Kurznamen "Gabriel" will Fakten schaffen: 150 Wissenschaftler aus vierzehn europäischen Ländern untersuchen seit 2006, welchen Anteil Gene und Umwelteinflüsse tatsächlich haben. Die Studie läuft noch bis August 2010. Gefördert wird sie mit elf Millionen Euro von der EU.

Gespannt sind die Forscher vor allem darauf, ob die Ergebnisse auch die so genannte "Hygiene-Hypothese" stützen: Danach soll ausgerechnet die saubere Umgebung, in der wir heute leben, die Überempfindlichkeit des Immunsystems verursachen. Insgesamt sollen rund 40.000 Menschen für die Studie untersucht werden. Erste Ergebnisse unterstützen die Hygiene-Hypothese. Kinder, die auf Bauernhöfen leben und somit mehr Allergenen in den ersten Lebensjahren ausgesetzt sind, scheinen seltener unter Allergien und Asthma zu leiden.