Näher können Triumph und Absturz in einer politischen Karriere nicht liegen. Bei der Bundestagswahl 2009 erzielte Guido Westerwelle als FDP-Parteichef mit 14,6 Prozent das bisher beste Ergebnis der Liberalen bei einer Bundeswahl. Danach übernahm er nicht - wie zunächst erwartet - das Amt des Finanzministers, sondern wurde Außenminister. Die vielfach versprochene und verabredete große Steuerreform fiel ins Wasser, mit rabiaten Äußerungen zu Hartz-IV-Empfängern ("spätrömische Dekadenz") manövrierte er sich ins Aus. 2011 musste er nach zehn Jahren den FDP-Vorsitz abgeben, zuvor hatte die FDP bei Landtagswahlen massiv Stimmen eingebüßt. In der Eurokrise verlor er sein bescheidenes Ansehen als Außenpolitiker endgültig an Kanzlerin Merkel. Als die FDP bei der Bundestagswahl 2013 an der 5% Hürde scheiterte musste Westerwelle das Außenministerium an Frank-Walter Steinmeier übergeben. Aus der FDP Parteispitze hat sich Westerwelle zurückgezogen und widmete sich der 2014 geründeten "Westerwelle-Foundation". Diese setzt sich international für Demokratie, Rechtsstaatlichkeit und soziale Marktwirtschaft ein.
Im Juni 2014 wurde bei Guido Westerwelle AML (akute myeloische Leukämie) im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung diagnostiziert. Nach einer stationären Behandlung von viereinhalb Monaten Dauer wurde Westerwelle im November 2014 aus dem Krankenhaus entlassen.
Er verarbeitete seine Krankheit in dem Buch "Zwischen zwei Leben", das er 2015 gemeinsam mit Dominik Wichman veröffentlichte. Im Herbst 2015 absolvierte er noch ein paar wenige öffentliche Auftritte. Im November begab er sich erneut in stationäre Behandlung und erlag am 18. März 2016 den Folgen seiner Krebserkrankung.
Am 2. April 2015 wurde Westerwelle auf dem Melaten-Friedhof in Köln beigesetzt.
